摘要 由于细胞毒疗法的毒性和耐药性问题，复发或难治性（R/R）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）治疗面临着巨大挑战，这部分患者对传统挽救性化疗方案的应答率在20%-40%之间，且缓解持续时间很短。因此如何在最小毒性的情况下实现缓解，并在足够长时间内保持缓解状态，从而成功桥接异基因造血细胞移植（allo-HCT），是接下来需要努力的目标。 作为首个靶向CD3-CD19的双特异性抗体，贝林妥欧单抗有望帮助R/R B-ALL患者达到预期效果。TOWER研究结果表明，与标准化疗方案相比，贝林妥欧单抗在诱导完全缓解（CR）方面具有显著优势（34% vs 16%，P<0.001），并延长了R/R B-ALL患者的总生存期（OS）（7.7个月 vs 4.0个月，P=0.01）。 为了进一步评估贝林妥欧单抗在真实世界中应用于B-ALL患者的疗效和安全性，研究者开展了一项多中心、回顾性研究，相关研究结果发表在Blood Adv杂志中，现介绍如下。 研究方法 研究纳入的B-ALL患者为：年龄≥18岁且在临床试验之外接受药物治疗；费城染色体[t9,22]（Ph +）或接受贝林妥欧单抗治疗的微小残留病（MRD）患者。通过审查病历收集人口统计学、患者相关、疾病相关和临床结局数据。研究评估指标包括缓解率、无复发生存期（RFS）、开始接受贝林妥欧单抗治疗的OS和毒性情况。此外，研究还单独分析了接受贝林妥欧单抗治疗的MRD患者的缓解情况和生存结局。 研究结果 从2014年12月到2019年5月，研究共纳入239例B-ALL患者，其中R/R 227例，MRD 12例。贝林妥欧单抗开始治疗时的中位年龄为48岁，女性占42%，详细的患者基线特征如下表1所示。 除非另有说明，否则数值以n（%）表示。MRD用药：第1周期：42天周期的第1-28天，连续静脉注射28 mcg/天。巩固治疗，第2-4周期：在42天周期的第1-28天连续静脉注射28 mcg /天。 KPS，卡氏评分。 †连续输注9 μg/kg 1周，随后以28 μg/kg输注3周，6周为一个周期。 在治疗效果方面，R/R患者缓解率（完全缓解（CR）/完全缓解伴不完全血液学恢复（CRi））为67%，其中49%的患者达到CR伴MRD阴性（表2）。12例接受贝林妥欧单抗治疗MRD+的患者中，9例（75%）达到MRD阴性。85例（35.5%）获得缓解的患者成功桥接至allo-HCT，移植患者的中位年龄为59岁，行allo-HCT前中位既往治疗线数为2。 在生存获益方面，R/R疾病患者的中位RFS为32.1个月（图1A）。随访2年，接受贝林妥欧单抗治疗MRD+患者的中位RFS为未达到，54%的患者是MRD阴性。整个队列的中位随访时间为14个月，接受贝林妥欧单抗治疗的R/R患者和MRD+患者的中位OS分别为12.7个月（图1B）和34.7个月。在OS多变量分析中，贝林妥欧单抗治疗后再进行Allo-HCT（HR，0.40；95% CI，0.24-0.67；P=0.0005）对OS保留有利的预后意义。 图1：R/R B-ALL患者的RFS和OS 对所有R/R患者的OS亚组进行分析发现：与其他类型的患者相比，原发难治患者接受贝林妥欧单抗治疗后的OS没有显著差异（15.1 vs 12.0个月；P=0.7；图2A）；R/R Ph+患者中位OS尚未达到（2年时57%存活）vs 9.6个月（95%CI，7.7-14.3)，P值为0.001（图2B）；接受贝林妥欧单抗与TKI联合治疗的R/R Ph+ B-ALL患者亚组中，OS也是未达到（69%的患者在2年时仍存活），而接受贝林妥欧单抗单药治疗的R/R Ph+患者的中位OS是13.1个月（P=0.03）；伴t(4:11)（MLL基因重排）的B-ALL患者的生存期较差，分别为7.5个月和14.3个月（P=0.008；图2C）。 图2：OS亚组分析结果 本项研究的患者队列中：①55例Ph+ R/R B-ALL里有25例接受贝林妥欧单抗同时还联合了TKI治疗，该组患者的CR率为74%（MRD阴性占68%），高于临床试验中报告的CR率（36%）。②10例患者除中枢神经系统（CNS）受累外还出现髓外病变（EMD）；其中5例患者既往接受过allo-HCT，仅2例患者对贝林妥欧单抗产生应答。 安全性方面，在236例可评估患者中，分别有94例（40%）患者（G1-G2，36%；G3-G4，3%）报告了任何级别的细胞因子释放综合征（CRS）；55 例 (23%) 患者观察到任何级别的神经毒性；84例（35%）患者出现任何级别的肝毒性。有16例（7%）患者因不良事件而停用贝林妥欧单抗治疗，50 (21%) 例患者因不良事件而出现剂量中断，但大多数患者（n=36）为1次剂量中断，症状消失后恢复治疗。在亚组分析中，29例接受贝林妥欧单抗联合TKI治疗的患者，10例（34%）观察到任何级别的CRS，但未观察到G3-G4的CRS。整体来看，贝林妥欧单抗耐受性良好，与既往已发表的研究结果相当，且大多数不良反应通过相应的治疗均有所改善。 研究结论 此次的真实世界数据表明，贝林妥欧单抗在R/R B-ALL患者中表现出显著的疗效，实现缓解的患者中，超过三分之一成功桥接至allo-HCT，提高了长期生存率。其中针对伴有Ph+的R/R B-ALL患者，贝林妥欧单抗与TKI的联合并不影响贝林妥欧单抗的有效性，但有待更大规模的研究进一步验证。在伴有髓外病变的R/R B-ALL患者中，未来结合CAR-T细胞疗法的研究可能会改善髓外复发相关的不良结局。 翁建宇教授点评 R/R B-ALL患者预后并不理想，由于挽救治疗方案通常仍以化疗为主，且难治复发患者容易对常规化疗产生耐药，这就导致治疗陷入了困局。近年来，免疫疗法如贝林妥欧单抗的出现显著改善了这部分对化疗耐药患者的预后，TOWER、 BLAST等研究结果均证实了贝林妥欧单抗相比传统化疗，可更好清除MRD，在缓解深度、缓解速度方面表现出很好的优势，可更好地帮助患者桥接移植，从而延长生存期甚至是实现治愈。此项来自真实世界的数据再次证实了贝林妥欧单抗在R/R B-ALL患者中的疗效和安全性。与上市临床研究比较，真实世界的患者情况更为复杂和棘手。尽管如此，贝林妥欧单抗提交的答卷仍非常出色：R/R患者缓解率达67%，49%患者（CR伴MRD阴性）实现了更深的缓解；成功桥接至allo-HCT的缓解患者超1/3；R/R疾病患者的中位RFS和OS分别为32.1个月和12.7个月。在安全性方面，接受贝林妥欧单抗治疗的耐受性良好，大多患者通过支持治疗也能够完全缓解。贝林妥欧单抗是继传统化疗时代后冉冉升起的新星，相信未来将会有更多在真实世界中的应用数据向我们证实它的疗效。 参考文献： Real-world outcomes of adult B-cell acute lymphocytic leukemia patients treated with blinatumomab. Blood Adv. 2020;4(10):2308-2316. 
